ຫຼາຍໄດ້ເກີດຂຶ້ນໃນພັນທຸກໍານັບຕັ້ງແຕ່ປີ 1950 ເມື່ອນັກວິທະຍາສາດທີ່ມີຊື່ສຽງ Watson ແລະ Crick ຄົ້ນພົບໂຄງສ້າງ DNA. ໃນຊຸມປີ 1960, ນັກວິທະຍາສາດໄດ້ຄົ້ນພົບວ່າຈໍານວນ DNA ຂອງມະນຸດມີຢູ່ໃນລະຫວ່າງເຊື້ອໂຣກ Bona fide ແລະປະກອບດ້ວຍລໍາດັບຊ້ໍາຂອງສິ່ງທີ່ເອີ້ນວ່າ DNA junk, ໃນຄວາມຫມາຍທີ່ວ່ານັກຄົ້ນຄວ້າໃນຕອນນັ້ນບໍ່ສາມາດເຂົ້າໃຈໄດ້ແນວໃດ ລະຫັດດັ່ງກ່າວແມ່ນສໍາລັບ.
ການຄົ້ນຄວ້າໃນຊຸມປີ 1970 ໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າຍັງບໍ່ມີລະຫັດທີ່ບໍ່ມີລະຫັດຈໍານວນຫຼາຍທີ່ພົບ ຢູ່ພາຍໃນ genes, ເຮັດໃຫ້ຂົງເຂດລະຫັດໂປຼຕີນຖືກຂັດຂວາງ. ທັງຫມົດຂອງອຸປະກອນການພັນທຸກໍານີ້ແມ່ນຂີ້ເຫຍື້ອແທ້ໆບໍ? ແນ່ນອນບໍ່! ມັນໄດ້ຖືກຮັບຮູ້ພຽງແຕ່ດັ່ງກ່າວໂດຍຈິດໃຈທີ່ບໍ່ຮູ້ວ່າຈະເຮັດແນວໃດກັບມັນໃນເວລານັ້ນ.
ສິ່ງທີ່ແທ້ຈິງຢູ່ໃນ DNA ຂອງພວກເຮົາ?
ມັນສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າພຽງແຕ່ປະມານ 5 ສ່ວນຮ້ອຍຂອງ DNA ຂອງມະນຸດຕົວຈິງກໍານົດທາດໂປຼຕີນ, ຕາມການຄາດຄະເນ. ດັ່ງນັ້ນ, ເພື່ອວິທະຍາສາດຈາກທົດສະວັດທີ່ຜ່ານມາ, DNA 95 ສ່ວນຮ້ອຍຈະຖືກພິຈາລະນາຂີ້ເຫຍື້ອ.
ແນວໃດປະມານ 2016, 2017, ແລະຫຼັງຈາກນັ້ນ? ໃນເວລາທີ່ກ່ຽວກັບ DNA ຂອງມະນຸດ, ຍັງມີຂ້ອນຂ້າງນ້ອຍຂອງ uncharted, ບໍ່ມີຂອບເຂດແດນ. ຢ່າງໃດກໍ່ຕາມ, microRNA ແມ່ນການຄົ້ນພົບທີ່ສໍາຄັນແລະ ຫນຶ່ງທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບຜູ້ປ່ວຍມະເຮັງ ໃນຫຼາຍໆວິທີ.
MicroRNA (miRNA) ແມ່ນຫຍັງ?
ທ່ານອາດຈະໄດ້ຍິນກ່ຽວກັບ RNA ຂ່າວສານໃນຊີວະວິທະຍາຊັ້ນສູງ. ມັນແມ່ນໂມເລກຸນທີ່ຮ່າງກາຍຂອງທ່ານໃຊ້ເພື່ອສ້າງໂປຼຕີນໃຫມ່ແລະຖືກສ້າງຂຶ້ນໂດຍໃຊ້ DNA ເປັນແມ່ແບບ.
ນອກຈາກນີ້, ມັນໄດ້ຖືກອ່ານໂດຍ ribosomes ໃນກົດຫມາຍວ່າດ້ວຍການສັງເຄາະທາດໂປຼຕີນ, ຫຼືການແປພາສາ, ເພື່ອເຮັດໃຫ້ທາດໂປຼຕີນໃຫມ່.
Micro-RNA ແມ່ນວິທີທີ່ແຕກຕ່າງກັນ. MicroRNA, ຫຼື miRNA, ເປັນປະເພດ RNA ທີ່ບໍ່ມີຈຸດປະສົງຈະຖືກຖອດອອກເປັນທາດໂປຼຕີນ. ຕົວຈິງແລ້ວ, ມັນແມ່ນນ້ອຍໆ - ລໍາດັບທີ່ມີລະຫັດສັ້ນກວ່າຫຼາຍກວ່າລໍາດັບທີ່ລະອຽດທີ່ບອກຮ່າງກາຍວ່າຈະສ້າງທາດໂປຼຕີນເຊັ່ນ insulin.
ດັ່ງນັ້ນ, ຖ້າມັນບໍ່ໄດ້ລະຫັດສໍາລັບທາດໂປຼຕີນໃດຫນຶ່ງ, ມັນແມ່ນຫນ້າທີ່ຂອງມັນແນວໃດ? ດີ, MiRNA ປະຕິບັດເພື່ອຄວບຄຸມເຊື້ອໃນຂະບວນການທີ່ເອີ້ນວ່າ 'RNA silencing' ແລະ 'ລະບຽບການ post-transcriptional ຂອງການສະແດງອອກຂອງເຊື້ອໂຣກ.' ເງື່ອນໄຂເຫຼົ່ານີ້ຈະຕ້ອງໄດ້ອະທິບາຍຕື່ມອີກ.
ບົດບາດຂອງ MiRNA ໃນມະເຮັງ
ການຄົ້ນພົບຂອງ miRNAs ແລະ RNA ທີ່ບໍ່ແມ່ນການລະຫັດອື່ນໆມີຜົນກະທົບທີ່ສໍາຄັນຫຼາຍແລະບາງຄົນອາດຈະມີຄວາມສໍາຄັນຕໍ່ ຄົນໂຣກມະເຮັງເຊັ່ນວ່າຜູ້ທີ່ມີໂຣກມະເຮັງເລືອດ.
MiRNAs ມີອິດທິພົນຂອງພວກເຂົາໂດຍການຄວບຄຸມຮ່າງກາຍຂອງທ່ານຈາກ DNA ກັບ RNA ກັບທາດໂປຼຕີນ. ເມື່ອທາດໂປຼຕີນທີ່ມີຄວາມສົນໃຈກາຍເປັນທາດໂປຼຕີນທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບມະເຮັງຫຼືສານປະສົມທີ່ພົບຢູ່ໃນວິທີທາງຊີວະວິທະຍາທີ່ສໍາຄັນຂອງມະເຮັງແລ້ວກົດລະບຽບໂດຍ miRNA ອາດມີບົດບາດສໍາຄັນ.
ຫຼາຍ miRNA ທີ່ແຕກຕ່າງກັນໄດ້ຖືກລາຍງານວ່າເປັນຜູ້ທີ່ມີໂຣກມະເຮັງທີ່ແຕກຕ່າງກັນຫຼືໃນທາງວິທະຍາສາດ. ໃນຈຸລັງມະເຮັງ, miRNA ເຫຼົ່ານີ້ບໍ່ແມ່ນຢູ່ໃນລະບຽບການທີ່ເຫມາະສົມທີ່ເຫັນໃນຈຸລັງທີ່ມີສຸຂະພາບດີ, ແລະດັ່ງນັ້ນ, ລະດັບຜິດປົກກະຕິຂອງ miRNAs ແລະການຕອບສະຫນອງ cellular ຜິດປົກກະຕິອາດຈະມີຜົນ. ການສັງເກດການນີ້ກ່ຽວກັບ miRNAs ຈະຕ້ອງນໍາໄປສູ່ການສົມມຸດວ່າ miRNAs ມີສ່ວນຮ່ວມໃນການພັດທະນາມະເຮັງແລະໃນການກ້າວຫນ້າຂອງໂຣກມະເຮັງ, ເມື່ອໄດ້ເລີ່ມຕົ້ນແລ້ວ.
MiRNA ໄດ້ຮັບຄວາມເຂົ້າໃຈຄັ້ງທໍາອິດກ່ຽວກັບມະເຮັງແບບຈໍາລອງຫຼາຍໆຄັ້ງຫຼືການຕິດ ເຊື້ອໂຣກໄຂ້ເລືອດອອກແບບທໍາມະດາ (CLL ), ຫລາຍມາຍມອນ (MM), lymphoma T-cell ຜິວຫນັງແລະໂຣກ lymphoma ເມັດ. ໃນຕົວຈິງແລ້ວ, ພາກສະຫນາມຂອງ miRNA ໃນໂຣກມະເຮັງກໍ່ໄດ້ເລີ່ມຕົ້ນໃນເວລາທີ່ກຸ່ມການຄົ້ນຄວ້າສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າ miRNAs miR-15 ແລະ miR-16 ແມ່ນຢູ່ໃນສ່ວນຂອງໂຄໂມໂຊມເຊິ່ງມັກຈະສູນເສຍຫຼືຖືກລຶບລ້າງໃນ leukemia lymphocytic ຊໍາເຮື້ອ.
MiRNA Signatures
ນັບຕັ້ງແຕ່ນັ້ນມາ, ນັກຄົ້ນຄວ້າໄດ້ເຮັດວຽກກ່ຽວກັບ "ລາຍເຊັນຂອງ miRNA" - ວ່າແມ່ນຂໍ້ມູນທີ່ແຕກຕ່າງກັນຂອງລະດັບ miRNA ທີ່ສູງຫຼືຫຼຸດລົງທີ່ອາດຈະເປັນລັກສະນະຂອງບາງມະເຮັງທີ່ໄດ້ຮັບ.
ຕົວຢ່າງເຊັ່ນ, ລາຍເຊັນ miRNA ໂດຍສະເພາະອາດຈະມີການພົວພັນກັບພຶດຕິກໍາມະເຮັງຮຸກຮານຫຼາຍ. ເມື່ອນໍາໃຊ້ໃນແບບນີ້, ລາຍເຊັນຂອງ miRNA ແມ່ນບາງຄັ້ງກໍ່ເອີ້ນວ່າ biomarkers.
MiRNA ໃນການປິ່ນປົວມະເຮັງ
ບົດບາດຂອງ miRNA ໃນການປິ່ນປົວໂຣກມະເຮັງໃນປະຈຸບັນແມ່ນເປັນການປະສານສົມທົບ, ໃນຄວາມຮູ້ສຶກວ່າການປິ່ນປົວໃຫມ່ແລະດີກວ່າເກົ່າສາມາດຖືກເປົ້າຫມາຍດີກວ່າໃຫ້ແກ່ຄົນເຈັບທີ່ເຫມາະສົມໂດຍນໍາໃຊ້ລາຍເຊັນ miRNA. ຫນຶ່ງໃນວິໄສທັດສໍາລັບອະນາຄົດແມ່ນວ່າທ່ານຫມໍຂອງທ່ານອາດຈະເວົ້າວ່າ "ມະເຮັງຂອງທ່ານມີລາຍເຊັນ miRNA ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບຜົນໄດ້ຮັບທີ່ດີກັບການປິ່ນປົວໃຫມ່ນີ້, ດັ່ງນັ້ນພວກເຮົາອາດຈະຕ້ອງການໃຫ້ການປິ່ນປົວທາງເລືອກນີ້ມີການພິຈາລະນາຢ່າງເດັ່ນຊັດ."
ນັກຄົ້ນຄວ້າຍັງຊອກຫາຄວາມເປັນໄປໄດ້ຂອງການໃຊ້ຈຸນລະພາກ RNAs ເປັນ "ຕົວຕ້ານທານ tumor" ໂດຍການໃຫ້ພວກເຂົາໄປໂດຍກົງພາຍໃນຈຸລັງມະເຮັງ. MiRNAs ແລະ RNA ທີ່ບໍ່ແມ່ນລະຫັດອື່ນໆແມ່ນລໍາດັບສັ້ນຫຼາຍ, ເຊິ່ງເຮັດໃຫ້ພວກເຂົາສົມບູນແບບສໍາລັບຂະບວນການທີ່ເອີ້ນວ່າການໂອນຍ້າຍ, ເຊິ່ງໃຊ້ໄວຣັສເພື່ອເລື່ອນຂັ້ນຕອນໃນການຫຼິ້ນ.
ພາກພື້ນທີ່ມີຄວາມສົນໃຈກ່ຽວກັບການນໍາໃຊ້ຂອງ miRNAs ແມ່ນເພື່ອແນໃສ່ເປົ້າຫມາຍຂອງມະເຮັງທີ່ທົນທານຕໍ່ການປິ່ນປົວດ້ວຍທາງເຄມີຫຼືລັງສີ. ເຖິງແມ່ນວ່າໃນເວລາທີ່ການປິ່ນປົວຕາມປົກກະຕິລົບລ້າງຫຼາຍກວ່າ 98 ສ່ວນຮ້ອຍຂອງຈຸລັງມະເຮັງ, ທຸກໆຈຸລັງທີ່ເປັນໂຣກມະເຮັງ - ຈຸລັງມະເລັງໃນການຊ່ອນຢູ່ - ທີ່ຍັງຄົງສາມາດເກີດຂື້ນອີກ. ຖ້າຫາກວ່າຈຸລັງມະເລັງຂີ້ເຫຍື້ອສາມາດຖືກເປົ້າຫມາຍກັບ miRNAs ຫຼື RNAs ທີ່ບໍ່ແມ່ນການລະຫັດອື່ນໆ, ດຽວຫຼືໃນການປະສົມປະສານກັບການປິ່ນປົວອື່ນໆ, ນີ້ຈະເປັນຕົວລ່ວງຫນ້າການປິ່ນປົວ. ການທົດລອງດ້ານການປິ່ນປົວໂດຍໃຊ້ miRNA ສໍາລັບມະເຮັງຕັບແລະໂຣກມະເຮັງປອດໄດ້ຖືກເຜີຍແຜ່ແລ້ວ, ເຖິງແມ່ນວ່າການສຶກສາຫຼາຍແມ່ນຕ້ອງການ.
MiRNA in CLL
ໃນພາກຕາເວັນຕົກ, CLL ເປັນໂລກໄຂ້ເລືອດອອກເລື້ອຍໆ ໃນຜູ້ໃຫຍ່. ການປ່ຽນແປງ chromosomal ທົ່ວໄປທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບ CLL ແມ່ນການລຶບຊ້ໍາຂອງສ່ວນຫນຶ່ງຂອງໂຄຣຊຽມ 13. ຂໍ້ມູນກ່ຽວກັບພັນທຸກໍາອາດຈະເປັນສິ່ງສໍາຄັນດັ່ງນັ້ນການລົບຂອງມັນຈະນໍາໄປສູ່ການເປັນມະເຮັງ? ດີ, ນີ້ DNA ທີ່ຂາດຫາຍໄປໄດ້ຖືກພົບວ່າເຂົ້າລະຫັດກັບ miRNAs. ການສັງເກດນີ້ນໍາໄປສູ່ການສົມມຸດວ່າສອງ miRNA ໂດຍສະເພາະແມ່ນຊື່ miR-15a ແລະ miR-16-1 ອາດຈະມີສ່ວນຮ່ວມເປັນເຫດການຕົ້ນໃນການພັດທະນາ CLL.
ນອກຈາກນີ້ໃນ CLL - ນອກເຫນືອຈາກບົດບາດທີ່ເປັນໄປໄດ້ໃນການພັດທະນາມະເລັງ - miRNAs ອາດມີບົດບາດໃນການຕ້ານການເຄມີບໍາບັດ. ການຕ້ານທານກັບ fludarabine, ຢາ chemo, ໄດ້ມີການພົວພັນກັບການປ່ຽນແປງໃນລະດັບຂອງ RNA ຈຸລະພາກທີ່ຊື່ miR-18, miR-22 ແລະ miR-21.
MiRNA ໃນຫລາຍເມັດ
ໃນຊຸມປີມໍ່ໆມານີ້, ນັກຄົ້ນຄວ້າໄດ້ກໍານົດວ່າ miRNA ແມ່ນສະແດງຄວາມແຕກຕ່າງກັນໃນຄົນທີ່ມີ myeloma ຫຼາຍ ຫຼື MM.
ໃນຄວາມເປັນຈິງ, ກຸ່ມນັກຄົ້ນຄວ້າ Pichiorri ແລະເພື່ອນຮ່ວມງານໄດ້ນໍາໃຊ້ສິ່ງທີ່ຮູ້ກ່ຽວກັບລາຍເຊັນຂອງ miRNA ເພື່ອປະກອບ ຮູບລັກສະນະຕ່າງໆຂອງ myeloma . ຈຸລັງ plasma ແມ່ນຈຸລັງເລືອດຂາວທີ່ສາມາດເຮັດໃຫ້ເຊື້ອຕ້ານ, ແລະຄອບຄົວຂອງຈຸລັງນີ້, ເປັນສະມາຊິກຂອງຄອບຄົວ B-lymphocyte, ກາຍເປັນມະເຮັງໃນ MM. ຫຼາຍ myelomas ສາມາດພັດທະນາມາຈາກສະພາບທີ່ບໍ່ສະບາຍທີ່ເອີ້ນວ່າ gammopathy monoclonal ມີຄວາມສໍາຄັນທີ່ບໍ່ໄດ້ກໍານົດ (MGUS), ແລະກຸ່ມການຄົ້ນຄວ້ານີ້ໄດ້ພົບເຫັນຄວາມແຕກຕ່າງໃນຂະນະທີ່ທ່ານປະຕິບັດຈາກເຊນ plasma ທີ່ມີສຸຂະພາບດີຕໍ່ MGUS, ແຕ່ MM, ເປັນມະເຮັງເຕັມທີ່.
ໃນປີ 2008, Pichiorri ແລະເພື່ອນຮ່ວມງານໄດ້ລາຍງານລາຍລະອຽດ miRNA ທີ່ສົມບູນແບບກ່ຽວກັບຈຸລັງ plasma ປົກກະຕິ, MGUS, ແລະ MM. ຫຼັກຖານທີ່ເພີ່ມຂື້ນຊີ້ໃຫ້ເຫັນວ່າ miRNA ປະຕິບັດຫນ້າທີ່ເປັນລະບຽບການຂອງ ການພັດທະນາຂອງຮ່າງກາຍໃນຂະນະທີ່ຮ່າງກາຍກໍາລັງສ້າງຈຸລັງເລືອດທີ່ມີສຸຂະພາບດີ , ຫຼືໃນລະຫວ່າງການປົກກະຕິຂອງເລືອດທີ່ມີສຸຂະພາບດີ; ແຕ່ວ່າການປ່ຽນແປງຂອງ miRNA ອາດຈະມີສ່ວນກ່ຽວຂ້ອງຫຼືອາດຈະສົ່ງມາພ້ອມກັບການປ່ຽນແປງອື່ນໆໃນເສັ້ນທາງທີ່ເປັນໂຣກມະເລັງ. ການປິ່ນປົວທີ່ບໍ່ສະບາຍຂອງ miRNAs ກໍ່ແມ່ນກ່ຽວຂ້ອງກັບ myeloma ຫຼາຍອັນຕະລາຍ.
Ultraviolet Light and MiRNA in Melanoma
MiRNAs ອາດຈະຖືກນໍາໃຊ້ເພື່ອຊ່ວຍຫລຸດຜ່ອນຄວາມອ່ອນໄຫວຂອງຄົນຕໍ່ມະເຮັງ. ການສຶກສາທີ່ຜ່ານມາຄົ້ນຄວ້າການພົວພັນລະຫວ່າງ ການສໍາຜັດກັບຮັງສີ ultraviolet ແລະການພັດທະນາ melanoma ໃນອາສາສະຫມັກຍິງຫນຸ່ມ. ແມ່ຍິງທີ່ ມີສຸຂະພາບດີ ແລະມີຜິວຫນັງທີ່ມີຄວາມສະອາດຢູ່ໃນລະຫວ່າງອາຍຸ 31 ຫາ 38 ປີແມ່ນໄດ້ຖືກປຽບທຽບກັບເກົ້າຍິງທີ່ມີຜິວຫນັງທີ່ສວຍງາມທີ່ມີອາຍຸ 35 ຫາ 46 ປີ ທີ່ໄດ້ພັດທະນາ melanoma .
Melanocytes ແມ່ນຈຸລັງທີ່ເຮັດໃຫ້ມະເລັງ, ເມັດສີຂອງມະນຸດ, ເຊິ່ງມີຄວາມຮັບຜິດຊອບສໍາລັບສິ່ງຕ່າງໆເຊັ່ນ: ຜົມ, ຜິວຫນັງແລະສີຕາ. Melanocytes ຍັງເປັນຈຸລັງທີ່ກາຍເປັນມະເຮັງໃນມະເລັງ. ໃນການສຶກສາ, ການສັ່ນສະເທືອນຂອງຜິວຫນັງຫາເຄິ່ງ UV ເຮັດໃຫ້ເກີດຄວາມສົມດຸນຂອງການສະແດງ miRNA ໃນຈຸລັງມະເລັງມະນຸດມະນຸດປົກກະຕິແຕ່ວ່າການປ່ຽນແປງຂອງ miRNA ເຫຼົ່ານີ້ເຮັດໃຫ້ UV ມີຄວາມແຕກຕ່າງລະຫວ່າງແມ່ຍິງທີ່ມີສຸຂະພາບແຂງແຮງແລະຜູ້ທີ່ມີປະຫວັດ melanoma ໃນອະດີດ, ປະຊາຊົນ, ເຖິງແມ່ນວ່າຕາມປົກກະຕິຕາມກົດ, ແລ້ວຕອບສະຫນອງຕໍ່ຄວາມແຕກຕ່າງກັນກັບຮັງສີ UV, ຊຶ່ງອາດຈະອະທິບາຍຄວາມສ່ຽງຕໍ່ການພັດທະນາມະເຮັງໃນອະນາຄົດ.
ເປັນທີ່ຫນ້າສົນໃຈ, melanocytes ຂອງບຸກຄົນທີ່ມີສຸຂະພາບ, ເມື່ອໄດ້ຮັບການຖ່າຍທອດລະດັບ UV ດຽວກັນ, ບໍ່ໄດ້ສະທ້ອນເຖິງການປ່ຽນແປງເຫຼົ່ານີ້. ການຄົ້ນພົບເຫຼົ່ານີ້ທີ່ສໍາຄັນຂຶ້ນກັບການສະແດງອອກຂອງຈຸລິນຊີ RNA ອາດຊ່ວຍໃຫ້ນັກວິທະຍາສາດເຂົ້າໃຈດີກ່ຽວກັບວິທີການ melanoma ເລີ່ມຕົ້ນແລະວິທີທີ່ມັນສາມາດປ້ອງກັນໄດ້, ແລະສົ່ງເສີມແນວຄິດການຄົ້ນຄວ້າໃຫມ່ແລະຍຸດທະສາດການປິ່ນປົວ.
ແຫຼ່ງຂໍ້ມູນ
Portin P. ການເກີດແລະການພັດທະນາທິດສະດີ DNA ຂອງມໍລະດົກ: ຫົກສິບປີນັບຕັ້ງແຕ່ການຄົ້ນພົບໂຄງສ້າງ DNA. J Genet 2014 93 (1): 293-302
Moussay E, Palissot V, Vallar L, et al ການກໍານົດຂອງເຊື້ອແລະ microRNAs ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບການຕໍ່ຕ້ານ fludarabine ໃນ vivo ໃນ leukemia lymphocytic ຊໍາເຮື້ອ. Molecular Cancer 2010 9: 115
Pichiorri F, De Luca L, Aqeilan RI MicroRNAs: ຜູ້ຫຼິ້ນໃຫມ່ໃນຫລາຍເມັດ. Frontiers in Genetics 2011 2:22
Sha J, Gastman BR, Morris N, et al ການຕອບສະຫນອງຂອງ microRNAs ກັບແສງຕາເວັນ UVR ໃນ melanocytes ຜິວຫນັງ resident ແຕກຕ່າງກັນລະຫວ່າງຜູ້ປ່ວຍ melanoma ແລະບຸກຄົນທີ່ມີສຸຂະພາບ. PLoS ONE 2016 11 (5): e0154915 doi: 101371 / journalpone0154915
Segura MF, Greenwald HS, Hanniford D, et al. MicroRNA ແລະ melanoma: ຈາກການຄົ້ນພົບກັບການຄາດຄະເນແລະການປິ່ນປົວ. Carcinogenesis . 2012 33: 1823-1832